Neurobiología del sueño e hipocretina/orexina

Me he centrado en determinar la función del sueño y, más recientemente, la función del péptido hipocretina (Hcrt u orexina). Fuimos los primeros en informar de la pérdida de neuronas hipocretinas hipotalámicas en la narcolepsia humana (5 de marzo de 2000, Society for Neuroscience), los primeros en registrar neuronas hipocretinas en animales que se comportan (PMID:15924864), descubriendo que estas neuronas se disparaban en relación con el comportamiento de aproximación/placentero (ver enlace de vídeo aquí) y los primeros en registrar la liberación de Hcrt en el cerebro humano (PMID:23462990), descubriendo una liberación de Hcrt muy elevada durante las interacciones sociales placenteras y una liberación mínima durante la aversión o la decepción. En 2025 descubrimos que todos los humanos con narcolepsia también tienen una pérdida de neuronas noradrenérgicas del locus coeruleus comparable en tamaño a la pérdida de sus neuronas hipocretinas. Las neuronas del locus coeruleus facilitan el tono muscular, por lo que su pérdida puede ser la causa de la cataplejía (PMID:10391445, PMID:11549748, PMID:20668280).

Nuestros estudios en 2025 (doi: https://doi.org/10.1101/2025.04.12.648456) muestran que esta pérdida de neuronas del locus coeruleus no está causada por la pérdida de neuronas de hipocretina. Las dos pérdidas neuronales, de hipocretina en el cerebro anterior y de norepinefrina en el locus coeruleus del tronco encefálico (véase más adelante), subyacen a la narcolepsia humana y pueden estar causadas ambas simultáneamente por un proceso autoinmune. Unos 150.000 estadounidenses padecen narcolepsia, un trastorno que dura toda la vida. 

En 2018 y 2024 y 2025 [pmid: 29950444, 39989723, y doi: https://doi.org/10.1101/2025.03.20.644444] descubrimos que las neuronas hipocretinas tienen un papel importante en la adicción a los opioides. El consumo crónico de heroína y la inyección diaria de morfina en ratones aumenta el número de neuronas hipocretinas detectadas y disminuye su tamaño (véase la figura a continuación) La dependencia a los opioides puede prevenirse en animales eliminando las neuronas hipocretinas. En 2024 descubrimos que la dependencia de opioides puede prevenirse, sin reducir la analgesia opioide, bloqueando los receptores de hipocretina con suvorexant cuando se administran opioides (PMID:39989723). Existen dos tipos de neuronas Hcrt, sólo una de las cuales está relacionada con la adicción a los opioides (doi: https://doi.org/10.1101/2025.03.20.644444). Alrededor de 8 millones de estadounidenses padecen dependencia de opioides. La dependencia de opioides causó más de 80.000 muertes por sobredosis de opioides en EE.UU. el año pasado. La mayoría de las personas que mueren por sobredosis de opiáceos estuvieron expuestas por primera vez a opiáceos recetados para analgesia.

Bibliografía: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/myncbi/jerome.siegel.1/bibliography/public/